שיעור #16
סיכום עד עכשיו:
בריאות הלחץ החלקי קבוע, ומעודד קישור של חמצן להמוגלובין. זה גם מתנגד לאפקטים אלוסטרים אחרים שגורמים להמוגלובין להתחמצן.
כאשר ההמוגלובין במצב OXY נכנס לרקמות החמצן משתחרר, אבל נכוחות של CO2 מעודדת אפקט בור, וגם יצירת קרבמאט שמעודד שחרור חמצן.
הBPG עוזר לשחרור החמצן כי הוא מעודד מצב DEOXY. המוגלובין מסוגל לקשור CO2 בעיקר במצב DEOXY.
הDEOXY-המוגלובין חוזר לריאות ששם הPH גבוה יותר (אפקט בור הפוך) ששם יש CO2 נמוך יותר. הCO2 עובר בדיפוזיה ומשתחרר בריאות.
אנמיה חרמשית נפוצה יותר באיזורים חמים (סאבטרופיקליים). הסיבה לכך היא מלאריה.
מה גורם לאנמיה חרמשית? (Sickle Cell)
במוטציה יש שינוי ברצף הDNA. יש כמה סוגי מוטציות:
Missense Mutation – החלפה של בסיס בDNA על ידי בסיס אחר. באנמיה חרמשית זה המקרה. A הופך לT וחומצה גלוטמינית הופכת לואלין. שינוי אחד גורם למחלה הזו.
Nonesense Mutation – החלפת הבסיס גורמת לSTOP-CODON וקוטעת את רצף החומצות אמינו.
Frameshift – הפרעה למסגרת הקריאה.
Deletion Mutation – מחיקה של בסיס שגורמת להזזת מסגרת הקריאה, מה שגורם ברוב המקרים לשינוי טוטלי של החלבון.
הפיכה של גלוטמין לואלין, גורם לחומצה אמינית הידרופובית שמופיע על פני השטח של החלבון. נוצרת תגובת שרשרת – הידרופובי פוגש הידרופובי, ויש שקיעה של ההמוגלובין בתוך תא הדם האדום. השיקוע הזה משנה את הצורה החרמשית של התא וגורם לליזיס של התא, מה שמוביל לפחות תאי דם פעילים שיכולים לשאת חמצן.
רוב ההמוגלובינים המוטנטים (כ95%) הם החלפה של חומצה אמינית אחת בלבד. יש מוטנטים שלא משנים כלום ויש כאלו שיכולים לגרום למחלות קשות. סוג מסויים של מחלות נקרא "טלסמיה" – מחלה שמתבטאת במחסור של שרשרת אחת של המוגלובין. טלסמיה יכולה להגרם ממחיקת גן או FRAMESHIFT MUTATION.
בטא-טלסמיה היא מחלה קשה (קטלנית), אך פחות קשה אם מדובר במצב הטרוזיגוטי. אם רק גן אחד נמחק, האדם יוכל להסתדר עם ההעתק היחיד של הבטא.
אלפא-אלסמיה היא מחלה פחות קשה מבטא-טלסמיה, כי יש לנו 2 גנים לאלפא (אלפא-1 ואלפא-2): מקבלים 2 מכל הורה, וסה"כ יש 2 אלפא-2 ושני אלפא-1. אם חסרות 3 שרשראות או 4, המצב קשה מאוד...
נוגדנים
נוגדנים הם חלבונים גלובולריים. המשותף להם ולהמוגלובין הוא ששניהם קושרים משהו (נוגדנים קושרים אנטיגנים, והמוגלובין קושר חמצן). אפשר לחלק אותם ל5 משפחות: IGA, IGE, IGD, IGM, IGG.
IGG – IMUNOGLOBIN. המבנה הרבעוני שלהם מורכב מ4 שרשראות – 2 כבדות ו2 קלות. השרשראות קשורות בינהם על ידי קשר דיסולפידי. החלק שנקשר להאנטיגן (החיידק או הוירוס) נקרא FAB. החלק שלא נקשר לחיידק נקרא FC.
שני הFABים יכולים להקשר ל2 אנטיגנים בו זמנית (2 אתרי קישור בנוגדן אחד). הציר בינהם (הHINGE) הוא חלק מהשרשרת הכבדה.
המולקולות האלו נקראות גם Antigenic Determinant. אנטיגן מוגדר כחומר שמסוגל לעורר תגובה של מערכת החיסון. זה יכול להיות גם וירוס, בקטריה או חלבון קטן. נוגדנים יכולים להקשר בצורה מאוד ספציפית לאנטיגנים. לא כל האנטיגן מסוגל להקשר לאנטיגן – יש אזורים מיוחדים שנקראים Antigenic Determinant שאליהם נקשרים נוגדנים באפיניות גבוהה. כשמסתכלים על נוגדן, שתי הזרועות שלו קושרות את אותו אנטיגן. הנוגדן יכול לגרום בצורה כזו לשקיעה וסילוק של האנטיגן (כאשר הם מחוברים ביחד).
כאשר נוצר קומפלקס גדול של נוגדנים שנקשרו לאנטיגנים, מערכת החיסון מבינה שיש בעייה ומסלקת את הקומפלקס.
תאי הB ממשפחת הלימפוציטים הם שמייצרים את הנוגדנים. לחלק מהם (EFFECTOR CELLS, PLASMA CELLS) יש תפקיד של ייצור אנטיגן בלבד – וחלק יכולים לשמש כתאי זיכרון חיסוניים, MEMORY CELLS, למקרה שהגוף יפגוש באנטיגן בעתיד.
יצירת נוגדנים היא תגובה "הומורלית". זהו מונח שמקביל לתגובה תאית (Cellular Response). התגובה התאית מתווכת על ידי סוגים אחרים של תאים, שהמוכרים בינהם הם הלימפוציטים T. אם הנוגדנים מסתובבים בחופשיות בדם וצריכים לקשור אנטיגנים, התגובה התאית היא יותר דינמית וחכמה: היא עושה שימוש בתקשורת בין תאים.
דוגמא: סרטן מתפתח בגוף שלנו (לא ממקור חיצוני) ותא סרטני יכול לפלוש להרבה מקומות בגוף ולא תמיד נראה הבדל כי הוא חלק מתאי הגוף. מה שמשתנה בתא הסרטני הוא דגם ייצור החלבונים. אם תא רגיל מייצר חלבונים מסויימים בכמויות מסויימות, התא הסרטני ייצר חלבונים אלו בכמויות אחרות. תאי T מסוגלים "לבקש" מהתא הסרטני תעודת זהות. אם הם מזהים תא חולה או מודבר בוירוס, הם מחוררים את התא על ידי כדורים (פרפורין).
תעודת הזהות של התא נקראת MHC. צורתו כמגש שמופיע על פני השטח של כל התאים שלנו בגוף חוץ מתאי דם אדומים. על החלבון MHC יש פפטיד בגודל של כ9 חומצות אמינו שמקורו מחלבון תוך-תאי. החלבון התוך-תאי יכול להיות חלבון שמתבטא יותר (כמו במקרה של תא סרטני). דגם החלבונים בתא סרטני משתנה, והפפטידים שנגזרים מהחלבונים של התא מופיעים בצורה שונה על פני התא. תא הT מגיע ונקשר לMHC על ידי T-Cell Receptor (לכל תא T בגוף יש כזה). אם הפפטיד רגיל, תא הT עוזב. אם הפפטיד סרטני, תא הT תוקף את אותו תא.
ה T-Cell Receptor דומה לחלבוני IGG באזורים מסויימים: יש להם צורת קיפול שנקראת Imunoglobin Fold (קיפול אימונוגלובוליני) שמבוסס על 2 משטחי בטא אחד מול השני (אנטי-פרלל).
אנזימים (החומר נמצא בפרק 11 בספר)
אנזים הוא חומר שמשמש כקטליזטור (זרז) של תגובה כימית – בד"כ נמצא בתאים חיים. סוג אחר של זרזים נקרא Rybozimes שפועלים בדומה לאנזימים.
זרז גורם להאצה של תגובה כימית מבלי שהוא בעצמו עובר שינוי. רוב הזרזים הביולוגיים הם אנזימים. אנזים פועל על מצע (סובסטראט). אנזימים מסוגלים להאיץ ריאקציה בכמה סדרי גודל – פי 100, פי 1000 ואפילו פי מיליארד!
האנזים אינו משתנה, ולכן יכול להשתתף בתגובות נוספות. ריכוז קטן של אנזים יכול להיות בעל השפעה גדולה מאוד על תגובה כימית.
אנזים לא משנה את שיווי המשקל של התגובה הכימית – הוא מזרז אותה, אך שיווי המשקל נשאר אותו הדבר.
בתגובת פירוק של מיי חמצן H2O2:
אם נוסיף יון ברזל, הוא יזרז את התגובה פי 1000. אם נוסיף אנזים קטלז, הפירוק יהיה מהיר פי מיליארד!
דוגמא נוספת ליעילות אנזימים: פפטיד קטן שיכול להיות מפורק על ידי פפסין בתוך כשעה. ללא אנזים, הפירוק יקח חודשים.
כל תגובה כימית צריכה לעבור מחסום אנרגיה כדי שתצא לפועל (דלתא G צריך להיות שלילי). האנזים מוריד את אנרגיית האקטיבציה של תגובה כימית. בגלל שמדובר בתגובה כימית, גורמים כמו PH וטמפרטורה משפיעים: חימום יכול לעזור עד לנקודה אופטימלית שבה האנזים עובד בשיא היעילות. אם נחמם יותר מנקודה זו היעילות תרד בגלל דנטורציה. שיווי המשקל לא משתנה – הכל קורה אותו הדבר רק יותר מהר.
לכל אנזים יש PH אופטימלי. אנזימים מסוגלים להבדיל בין איזומרים אופטיים, לדוגמא, בין ח. אמינו L או D.
מצב מעבר ומצב ביניים
הרבה אנזימים מסוגלים לפעול על ידי כך שהם משנים את הסובסטרט למשהו שנמצא במצב ביניים. מצב הביניים הוא בעל אנרגייה חופשית נמוכה (לא נמוכה כמו התוצר, ויותר נמוכה מהסובסטרט). במצב ביניים האנרגייה החופשית נמוכה.
האנזים מפרק את הגבעות לשני חלקים (בגרף במצגת) ואז יותר קל לו לעלות ולרדת.
פעילות האנזים חשובה בכך שהוא מסוגל לתווך יצירה של חומר במצב ביניים שהאנרגייה החופשית שלו נמוכה יחסית.
האתר הפעיל (איך אנזים עובד?)
הסובסטרט מתאים בדיוק לאתר הפעיל (המקום בו מקוטלזת התגובה הכימית) של האנזים. זהו מודל ישן ולא מדוייק.
תיאורית ההתאמה המישורית (Induced fit model)
הסובסטרט והאנזים מתאימים את עצמם אחד לשני. האנזים מצוי במצב שאינו נצאים בדיוק לסובסטרט. כאשר הסובסטרט נקשר לאנזים הוא משנה את צורת האנזים. שינוי בקונפורמציה גורם להתחברות הנכונה של אתרים פעילים בתוך האנזים, מה שמעודד תגובה אנזימטית. כאשר התוצר משתחרר האנזים חוזר לצורתו המקורית.
אקסוקינאז – אנזים שהופך גלוקוז לגלוקוז-6-פוספט (שלב מס' 1 בגליקוליזה). הסובסטרט שנכנס לאקסוקינאז משנה את צורתו כדי להתאים עצמו.
הפעלת אנזים לא פעיל (זימוגן) על ידי חיתוך קשר פפטידי ספציפי.
יש חלבונים שצריכים לעבור שפעול. השפעול נגרם על ידי הידרוליזה של קשרים בחלבון שיוצרת אנזים פעיל.
